Osservando come si presentavano i retinoblastomi, si capì la natura genetica dei tumori e si formulò la teoria della "doppia mutazione". Il retinoblastoma è un tumore dell'occhio molto raro con un incidenza di 1 caso ogni 15.000, per di più presenta una incidenza maggiore negli individui in età avanzata ed è quasi sempre monolaterale; nonostante ciò si osservavano alcune famiglie in cui questa malattia si presentava con una incidenza nettamente maggiore e in questo caso il tumore era spesso bilaterale e colpiva in egual misura tutte le fasce d'eta.
Tutto ciò è stato sufficiente per ipotizzare che chi si trova in una famiglia in cui l'incidenza è più alta evidentemente eredità un qualche gene mutato che induce non tanto il tumore ma la predisposizione a svilupparlo, questo perchè alla nascita questi individui hanno due copie del gene una funzionante e una non funzionante ereditata, in questa situazione basta un evento mutante sporadico che colpisce l'unica copia funzionante che la cellula diventa tumorale. In un individuo con entrambe le copie del gene funzionanti è estremamente raro che in una stessa cellula si verifichino due eventi mutanti proprio su due copie di uno stesso gene, per questo è più facile che ciò si verifichi in età avanzata (perchè c'è molto più tempo e perchè i sistemi di riparazione funzionano peggio) ed estremamente raro che ciò si verifichi in entrambi gli occhi.
Adesso sappiamo che il protoncogene Rb codifica per la pRb un regolatore della trascrizione che è capace anche di regolare il ciclo cellulare nel passaggio dalla fase G1 alla fase S, quando entrambe le copie sono mutate non viene prodotta più una pRb funzionante e il ciclo passa in maniera deregolata sempre alla fase S provocando una neoplasia.
Cosa mi aspetto che faccia un chemioterapico veramente efficiente e che non danneggi le cellule sane? Sicuramente che ripristini la regolazione del ciclo cellulare delle cellule tumorali, si può pensare di ripristinare una copia del gene sano ad esempio, si chiama terapia genica e siamo ancora molto indietro in questo campo, si tratterebbe di introdurre del materiale genetico da noi corretto solo nelle cellule tumorali e farlo includere nel nucleo dove può essere espresso e produrre così la proteina sana.
Oppure si può pensare di progettare una molecola che in qualche modo elimini la disfunzione legandosi soltanto alla proteina mutata sperando che questo basti se non per far morire la cellula quanto meno a bloccarne la sua proliferazione. Ma per fare ciò dovremmo sapere esattamente come funziona questa proteina e con quali altri complessi interagisce. Altra prospettiva può essere quella di indurre l'apoptosi o la necrosi attraverso un chemioterapico sfruttando una qualche differenza a livello di recettori di membrana nelle sole cellule tumorali, le controindicazioni di una simile chemioterapia sarebbero pressoché nulle, dato che in questo modo il chemioterapico entrerebbe soltanto nelle cellule tumorali mentre quelle sane non subirebbero alcun danno.
Non sono prospettive fantascientifiche ma soluzioni concrete a cui molti ricercatori stanno lavorando e con i passi da gigante compiuti negli ultimi 10 anni dalla biologia molecolare i primi risultati si cominciano a vedere. Nel 2001 finalmente è stato messo in commercio il primo chemioterapico di nuova generazione chiamati a target o biologici, si chiama Glivec o imatinib, la sua scoperta fece gridare al miracolo dato che prima d'allora tumori come le leucemie mieloidi croniche che presentavano una pessima risposta alle terapie tradizionali dopo trattamento col Glivec si otteneva una guarigione definitiva nel 96% dei casi, mentre gli effetti indesiderati si limitavano a una lieve sensazione di nausea e lieve tossicità epatica, come gran parte dei farmaci assunti per via orale del resto. Ovviamente neanche a dirlo la Novartis cercò in tutti i modi di fare quanti più utili possibili brevettando in tutto il mondo la sua molecola cosa che ha causato lunghissime battaglie legali ad esempio in India dove lo stato si rifiuta tutt'ora di pagare i diritti per un farmaco salva vita.
Perchè funziona così bene e perchè ahimè non funziona con altri tumori? Semplicemente perchè la molecola imatinib inibisce la funzione biologica (fosforilazione di una tirosina) solo e soltanto della proteina mutata legata a quel particolare tumore, in questo modo le cellule tumorali smettono di comportarsi come tali e riassumono le normali caratteristiche fisiologiche. Ai tempi questi risultati si ottennero quasi per caso mentre una successiva ricerca svelò i meccanismi d'azione, ma adesso si conoscono la stragrande maggioranza dei meccanismi biologici che causano tumori e la ricerca in questo campo è così evoluta che ormai è solo una questione di tempo forse ci vorranno altri cinquanta o cento anni ma non c'è più nessun ostacolo affinchè si elaborino le strategie più efficaci e mirate per la realizzazione di farmaci capaci di curare in futuro una malattia oggi tanto temuta come fosse una qualunque banale influenza.
Tutto ciò è stato sufficiente per ipotizzare che chi si trova in una famiglia in cui l'incidenza è più alta evidentemente eredità un qualche gene mutato che induce non tanto il tumore ma la predisposizione a svilupparlo, questo perchè alla nascita questi individui hanno due copie del gene una funzionante e una non funzionante ereditata, in questa situazione basta un evento mutante sporadico che colpisce l'unica copia funzionante che la cellula diventa tumorale. In un individuo con entrambe le copie del gene funzionanti è estremamente raro che in una stessa cellula si verifichino due eventi mutanti proprio su due copie di uno stesso gene, per questo è più facile che ciò si verifichi in età avanzata (perchè c'è molto più tempo e perchè i sistemi di riparazione funzionano peggio) ed estremamente raro che ciò si verifichi in entrambi gli occhi.
Adesso sappiamo che il protoncogene Rb codifica per la pRb un regolatore della trascrizione che è capace anche di regolare il ciclo cellulare nel passaggio dalla fase G1 alla fase S, quando entrambe le copie sono mutate non viene prodotta più una pRb funzionante e il ciclo passa in maniera deregolata sempre alla fase S provocando una neoplasia.
Cosa mi aspetto che faccia un chemioterapico veramente efficiente e che non danneggi le cellule sane? Sicuramente che ripristini la regolazione del ciclo cellulare delle cellule tumorali, si può pensare di ripristinare una copia del gene sano ad esempio, si chiama terapia genica e siamo ancora molto indietro in questo campo, si tratterebbe di introdurre del materiale genetico da noi corretto solo nelle cellule tumorali e farlo includere nel nucleo dove può essere espresso e produrre così la proteina sana.
Oppure si può pensare di progettare una molecola che in qualche modo elimini la disfunzione legandosi soltanto alla proteina mutata sperando che questo basti se non per far morire la cellula quanto meno a bloccarne la sua proliferazione. Ma per fare ciò dovremmo sapere esattamente come funziona questa proteina e con quali altri complessi interagisce. Altra prospettiva può essere quella di indurre l'apoptosi o la necrosi attraverso un chemioterapico sfruttando una qualche differenza a livello di recettori di membrana nelle sole cellule tumorali, le controindicazioni di una simile chemioterapia sarebbero pressoché nulle, dato che in questo modo il chemioterapico entrerebbe soltanto nelle cellule tumorali mentre quelle sane non subirebbero alcun danno.
Non sono prospettive fantascientifiche ma soluzioni concrete a cui molti ricercatori stanno lavorando e con i passi da gigante compiuti negli ultimi 10 anni dalla biologia molecolare i primi risultati si cominciano a vedere. Nel 2001 finalmente è stato messo in commercio il primo chemioterapico di nuova generazione chiamati a target o biologici, si chiama Glivec o imatinib, la sua scoperta fece gridare al miracolo dato che prima d'allora tumori come le leucemie mieloidi croniche che presentavano una pessima risposta alle terapie tradizionali dopo trattamento col Glivec si otteneva una guarigione definitiva nel 96% dei casi, mentre gli effetti indesiderati si limitavano a una lieve sensazione di nausea e lieve tossicità epatica, come gran parte dei farmaci assunti per via orale del resto. Ovviamente neanche a dirlo la Novartis cercò in tutti i modi di fare quanti più utili possibili brevettando in tutto il mondo la sua molecola cosa che ha causato lunghissime battaglie legali ad esempio in India dove lo stato si rifiuta tutt'ora di pagare i diritti per un farmaco salva vita.
Perchè funziona così bene e perchè ahimè non funziona con altri tumori? Semplicemente perchè la molecola imatinib inibisce la funzione biologica (fosforilazione di una tirosina) solo e soltanto della proteina mutata legata a quel particolare tumore, in questo modo le cellule tumorali smettono di comportarsi come tali e riassumono le normali caratteristiche fisiologiche. Ai tempi questi risultati si ottennero quasi per caso mentre una successiva ricerca svelò i meccanismi d'azione, ma adesso si conoscono la stragrande maggioranza dei meccanismi biologici che causano tumori e la ricerca in questo campo è così evoluta che ormai è solo una questione di tempo forse ci vorranno altri cinquanta o cento anni ma non c'è più nessun ostacolo affinchè si elaborino le strategie più efficaci e mirate per la realizzazione di farmaci capaci di curare in futuro una malattia oggi tanto temuta come fosse una qualunque banale influenza.
La nuova generazione
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