sabato 15 novembre 2008

La doppia elica fra le dita di zinco

I fattori di trascrizione sono molecole complesse perché complesso è il compito che devono svolgere. Il DNA impacchettato all'inverosimile (*) nel nucleo di ogni cellula sarebbe inutile se la stessa non fosse capace di spacchettarlo in punti precisi per reperire l'informazione che le serve in quel dato momento-situazione.
Se aggiungiamo il fatto che oltre ad essere ripiegato su se stesso, nel nucleo è protetto da un doppio strato fosfolipidico, pressoché uguale a quello che protegge la cellula dall'esterno, si capisce subito che la trascrizione genetica di una cellula eucariote è un processo difficile che può essere svolto solo grazie a potenti attivatori per l'appunto "trascrizionali" in grado di traslocare all'interno del nucleo, decompattare la cromatina, liberare il DNA localmente dalle proteine (istoniche) su cui è ripiegato e infine attivare la trascrizione.
Che vuol dire attivare la trascrizione? Reclutare i fattori di trascrizione, le varie sub unità di RNA-polimerasi, tutti i cofattori necessari a mettere in moto questa vera e propria macchina e disporre via via il DNA, a monte della stessa in modo da non creare problemi di aggrovigliamento, sono pur sempre due filamenti avvolti su se stessi; immagina che succede quando si vuole sfibrare una cordicella mettendo un dito all'interno della trama cercando di allargare le fibre, a livello microscopico ci sono gli stessi problemi, ma il DNA deve aprirsi essere letto/copiato e richiuso a una velocità altissima e cercando di non commettere errori.
Come sono queste molecole che fanno tutto ciò, che forma hanno, perché è utile conoscere in maniera dettagliata un processo così complicato? I fattori di trascrizione sono una grande categoria di macromolecole che hanno i comune la sola caratteristica di interagire con DNA, in base poi al loro ruolo si classificano in attivatori, repressori, induttori e così via, ma soffermandosi sul fatto che interagiscono con il DNA è chiaro che devono contenere delle parti o domini con una forma ben precisa cosa che gli da la capacità di inserirsi fra i solchi della doppia elica o legarsi debolmente allo scheletro zucchero-fosfato.

Fra i tanti domini conosciuti uno dei più interessanti è quello a dita di Zinco, che ha questa forma qui.
Un atomo di Zinco tiene assieme 2 amminoacidi cisteina e 2 istidine facendo sì che la catena peptidica fra questi assuma una forma protrusa capace di riconoscere il solco maggiore del DNA, non solo ma in base all'amminoacidi di cui è composta legare in maniera specifica una sequenza ben precisa.
Basta così cambiare la punta di questo "dito" per andare a "beccare" un punto preciso di una certa sequenza genica che occorre trascrivere, ovviamente l'interazione è possibile solo dopo che altri fattori sono intervenuti ad aprire il locus o regione.
E' un po' difficile rappresentare, l'interazione fra due molecole così complesse come il DNA e il dominio Zinc-finger questo mi è sembrato un bel disegno:

Si vede il dominio che si intrufola nel solco maggiore e accanto ci sono proprio i punti di contatto tra gli amminoacidi di cui è composto e le basi azotate di cui è fatta la sequenza bersaglio.
Ciò che rende interessante lo studio di questa interazione sono le conseguenze che può avere una errato appaiamento che possono andare dai tumori alle malattie degenerative e tutto ciò che potrebbe comportare una disfunzione trascrizionale.
C'è chi c'ha preso gusto e ha deciso di specularci su, visto che è relativamente facile manipolare la sequenza che da la specificità al dominio basta capire quali amminoacidi mettere per riconoscere la sequenza voluta per disegnare uno Zinc-finger ad-hoc, il consorzio Zinc Finger è per il momento formato da un gruppo di ricercatori che spiega come fare e abbozza una serie di progetti per realizzare con questo sistema farmaci di nuova generazione, talmente specifici da avere un'altissima efficacia terapeutica con effetti collaterali pressoché nulli, finora sono di dominio pubblico ma non è difficile prevedere che molte di queste idee verranno brevettate e quindi vendute alle compagnie farmaceutiche in grado di portare avanti le ricerche.

(*) Per capire in che modo e in che misura il DNA è impacchettato all'interno del nucleo di ogni cellula non è utile snocciolare numeri che difficilmente ci darebbero un'idea corretta, molto meglio guardarsi un video che, con le dovute approssimazioni da una rappresentazione di sicuro più concreta.

1 commento:

ABICETTA ha detto...

Auguri di Buone Feste!